寬永十一年(1634年)起，島原、天草地區(qū)連續(xù)發(fā)生天災(zāi)，民不聊生。在幕府殘暴的統(tǒng)治下，終于爆發(fā)了江戶時代最大的一次農(nóng)民起義——島原之亂。1637年10月，島原的一名農(nóng)民交不起租，妻子被領(lǐng)主松倉勝家的家臣田中宗夫帶人抓走。幾百名村民放火燒毀了田中的家宅。16歲的天草四郎時貞（教名Jerome）被推舉為領(lǐng)袖。10月15日，島原有馬村名叫林兵右衛(wèi)門的藩吏探悉有村民供奉天主像，破門而入，結(jié)果被在場村民殺死。本地民眾開始殺藩吏、燒寺廟。最終使附近的民眾向應(yīng)了這次一揆之亂。

起義軍擊敗了前來鎮(zhèn)壓的3000人的武士軍隊，并包圍了藩吏躲藏的富岡城。后聽說幕府軍隊正在前往，遂退守島原南部原有馬氏所領(lǐng)的原城。幕府特使板倉重昌三次發(fā)動進攻，其后因為焦慮而向敵人急攻，經(jīng)過三次的攻擊后，板倉本人戰(zhàn)死。幕府又派宰臣松平信綱來九州組織藩軍，這次改為圍城，等待起義軍彈盡糧絕；同時請求荷蘭人炮轟支援，仍不奏效。

堅守原城的起義軍和幕府軍隊都傷亡慘重。4月4日，起義軍突圍未遂，從俘虜口中幕府軍隊得知堡內(nèi)已缺乏糧食。4月12日，幕府軍連同九州眾大名，合共12萬5800多，開始攻打原城，克服守軍的拼死抵抗，15日攻克原城。幕府約1萬人戰(zhàn)死，包括天草時貞的約3萬7千名起義者和同情者被斬首，生還者中，只有負責(zé)內(nèi)通的山田作右衛(wèi)門一個。天草的首級被送往長崎，原城城堡被毀。